Detaily

100 let po svém objevení alergenová imunoterapie vstupuje do nové éry

 

Paříž, 4. ledna 2011 – Když britští lékaři Leonard Noon a John Freeman v roce 1911 publikovali svůj průlomový výzkum, byl termín „alergie“ poměrně nový a etiologie alergie na travní pyly byla stále ještě relativně nejasná. Jejich objev alergenové imunoterapie (AIT) předcházel jejímu ověření. Dal podnět k řadě rozhodujících otázek, na něž bylo nutné najít odpověď, pokud měl být jejich slibný přístup k léčbě alergií úspěšný. O sto let později jsou tyto otázky zodpovídány prostřednictvím špičkového výzkumu a klinických důkazů získaných z rozsáhlých kontrolovaných klinických hodnocení.

 

Otázky, které si v roce 1911 položili Noon a Freeman, zahrnovaly „správný“ způsob podávání léčby,dávkování a potřebné intervaly mezi aplikacemi, stupeň imunity, jehož je možné dosáhnout u pacientů alergických na travní pyly, a to, zda lze onemocnění vyléčit trvale. Od té doby se generace alergologů pokoušely tyto problémy vyřešit a zdokonalit alergenovou imunoterapii. Jejich snaha vedla k dalším experimentům a určitému empirickému úspěchu. Důsledkem byla širší aplikace tak zvané „specifické“ imunoterapie aplikované původně v injekční formě a o hodně později v pohodlnější a pro pacienty šetrnější formě sublingválních kapek a - nejnověji – tablet. Výzkum pokračoval a důkazy a nové pokyny vydané mezinárodními vědeckými a regulačními orgány vedly k tomu, že v současné době je imunoterapie ve formě tablet vysoce ceněna jako přípravek medicíny založené na důkazech a pohodlná formy léčby se silnými dlouhodobými účinky a dobře dokumentovanou účinností a bezpečností.

Sto let po položení základů alergenové imunoterapie tato nejmodernější inovace dala vznik nové kategorii léčivých přípravků a vytvořila důležitou možnost léčby především pro pacienty s těžkou alergickou rinitidou nedostatečně kontrolovanou symptomatickou léčbou.

Od prvních dní...

Leonard Noon, jenž byl fascinován travními pyly a dozvěděl se o pylové etiologii senné rýmy, která již byla prokázána dalšími vědci, se v roce 1911 rozhodl publikovat vůbec první článek popisující nový postup, který by mohl být úspěšný při léčbě senné rýmy. Jeho hypotéza byla, že „forma recidivujícího kataru postihujícího některé jedince v měsíci květnu, červnu a červenci“ byla způsobena „rozpustným toxinem vyskytujícím se v travních pylech“. Vstříknutí malých množství tohoto pylového „toxinu“ by mohlo vyvolat imunitní stav a stav pacienta by se zlepšil.

Jeho plánem bylo hodnotit skupinu pacientů postižených sennou rýmou s cílem „získat číselné měřítko citlivosti pacientů vůči pylovému toxinu a zjistit, zda se zvýšilo nebo snížilo subkutánní inokulací různých množství pylového toxinu“.

John Freeman byl spolužákem L. Noona a spolu s ním pracoval v nemocnici St. Mary’s Hospital v Londýně. Pokračoval v práci započaté L. Noonem (který zemřel roku 1913 ve věku 35 let na tuberkulózu) a publikoval výsledky úspěšné alergenové imunoterapie u 20 osob postižených sennou rýmou.2

Po těchto počátečních krocích pokračovali v provádění průkopnického výzkumu v oblasti alergenové imunoterapie další vědci. O 20 let později bylo získáno mnoho znalostí o mechanismu tohoto onemocnění, protilátkách, kožních testech, dalších alergenech včetně roztočů žijících v domácím prachu a nežádoucích účincích. Byly zdokonaleny metody alergenové extrakce, diagnózy a léčby.

V roce 1949 byly publikovány první kontrolované studií zaměřené na alergenovou imunoterapii 3. V průběhu následujících pěti desetiletí se klinický výzkum rozrostl. Jasně doložil přínos AIT pro respirační alergie a alergie na jed a vedl k nesmírnému pokroku v pochopení základních imunologických mechanismů alergické reakce. Rostoucí měrou byla prováděna kontrolovaná klinická hodnocení, která doložila imunomodulační účinky a celkovou bezpečnost alergenové imunoterapie.

I přes skutečnost, že perorální desenzibilizace proti pylům byla poprvé publikována v roce 1928, bylo teprve v 80. letech možné prohlásit, že sublingvální imunoterapie (SLIT) je srovnatelná se subkutánní léčbou (SCIT).

... k uznávané léčbě

V roce 2009, téměř sto let od originálního objevu L. Noona, Světová alergologická organizace (WAO) jasně potvrdila koncepci sublingvální imunoterapie pro léčbu pacientů trpících mírnou až těžkou alergickou rinitidou. Uvedla, že sublingvální aplikace nabízí výrazně pozitivnější poměr přínosů vůči rizikům než subkutánní aplikace a že sublingvální imunoterapie ve formě tablet je podstatně lépe dokumentovaná.

Nové pokyny Evropské lékové agentury (EMA) vydané v tomtéž roce znamenaly pro alergenovou imunoterapii obrat. Vytvořily rámec pro klinický vývoj, výrobu a kvalitu přípravků AIT a na základě jednoznačných klinických důkazů vydláždily cestu pro registraci hlavních alergenů jako mezinárodně chráněných léčivých přípravků. Pokyny EMA stanoví, že registrované imunoterapeutické přípravky jsou na vyšší úrovni než existující léčivé přípravky, a to z hlediska lépe prokázané účinnosti, údajů o bezpečnosti a dokumentace. Dále navrhují referenční rámec pro evropské zdravotnické orgány a činí z alergenů původní kategorii léčivých přípravků.

Alergenová imunoterapie, zavedená pomocí rozsáhlých klinických hodnocení a uznaná Světovou zdravotnickou organizací (WHO) a Světovou alergologickou organizací, představuje jedinou možnost léčby, která je nejen schopná omezit příznaky, ale i upravit průběh onemocnění a jeho podstatu.

AIT kromě toho napomáhá snižovat spotřebu současně podávaných léčivých přípravků tím, že omezuje nutnost podávání symptomatických léčiv6,7.

Odpovědi založené na důkazech vedou k nové kategorii léčivých přípravků

Francouzská biofarmaceutická společnost Stallergenes, na základě četných existujících vědeckých podkladů a svých rozsáhlých odborných znalostí získaných ve vlastních laboratořích, zaměřuje od roku 2003 svůj výzkum na alergenovou imunoterapii ve formě tablet.

V programu klinických studií bylo zjištěno, že optimální dávka činí 300 IR jedenkrát denně. Bylo dokázáno, že sublingvální tablety působí u alergických pacientů včetně dětí od věku pěti let. Užívají se na základě předsezónního a sezónního protokolu (čtyři měsíce před pylovou sezónou a poté do konce sezóny – tj. až 6 měsíců ročně). Kromě domácího protokolu, který je pro pacienty atraktivní, a nižších ročních nákladů by tento optimalizovaný režim léčby měl významně zlepšit akceptování a dodržování léčby pacienty, a tím i celkovou úspěšnost.

 

Probíhající klinická studie fáze III hodnotící sezónní tablety obsahující 5 travních alergenů potvrdila dlouhodobou účinnost léčby. Studie je naplánována tak, aby trvala celkem pět let. Jejím cílem je hodnotit dlouhodobý účinek po třech letech aktivní léčby. Během těchto počátečních tří let bylo omezení symptomů velmi významné a každý rok se dále zvyšuje. Po ukončení léčby na závěr třetí pylové sezóny byl ve 4. roce bez jakékoli další léčby zjištěn účinek modifikující onemocnění. Na základě doporučení nezávislé odborné komise nyní studie bude pokračovat 5. rok.

Společnost Stallergenes přišla v roce 2008 v Německu s novou generací sezónní sublingvální imunoterapie pro pacienty alergické na travní pyly, kteří trpí mírnou až těžkou alergickou rinitidou. Na základě klinických důkazů poskytuje jednoznačné odpovědi na klíčové otázky týkající se podávání, dávkování a protokolu léčby, které si kladl L. Noon v roce 1911.

A nakonec...

Po pozitivních zkušenostech v Německu a díky registraci postupem vzájemného uznávání pro Evropskou unii je tento léčivý přípravek v současné době zaváděn v Rakousku, České republice, na Slovensku a v Nizozemsku. Registrace, která umožní uvedení na trh v dalších evropských zemích, probíhá.

Ve své původní práci Leonard Noon napsal: „Ukáže se, zda takto získaná imunita bude postačovat pro to, aby pacient prožil sezónu, aniž by trpěl každoročními atakami senné rýmy“.

Leonard Noon, brilantní vědec, který je mnohými považován za „otce alergenové imunoterapie“, vznesl řadu vizionářských otázek, jež pobízejí generace alergologů v oblasti výzkumu. Kdyby se mohl podívat zpět o 100 let později, byl by s odpověďmi spokojen.

 

___________

 

Klíčové milníky vedoucí k objevení alergenové imunoterapie (AIT) a dále

1911 > Leonard Noon (The Lancet.1911, June10;1572-1573) a John Freeman (The Lancet. 1911,Sep16;814-817) provedli a publikovali první specifickou imunoterapii.

1915 > Američtí lékaři Robert A. Cooke a Albert Vander Veer publikovali článek o „lidské senzibilizaci“ (J Immunol. 1916; 1:201-305). Jejich příspěvek zahrnoval dědičnost senzibilizace, vývoj intradermálního kožního testu, protilátky u senné rýmy, objasnění domácího prachu jako důležitého alergenu a klasifikaci hypersenzitivity.

1918 > Cooke založil první alergologickou kliniku.

1922 > Časopis Journal of Immunology vydal celé číslo věnované alergiím (první). Obsahovalo řadu velmi významných článků, včetně článku A. F. Cocy věnovaného zkvalitněným metodám extrakce alergenů.

1927 > Vander Veer, Cooke a Spain publikovali souhrnný článek (Am J Med Sci. 1927; 174:101) o diagnostikování sezónní senné rýmy a její léčbě.

1928 > První zpráva o perorální desenzibilitaci proti pylům J. H. Blacka (J Lab Clin Med.1928; 13:709).

1930 > Freeman zavedl „urychlenou desenzibilizaci“, při níž byly injekce pylových vakcín podávány v 1,5 až 2hodinových intervalech po dobu 14 dní.

1949 > Publikování prvních kontrolovaných studií věnovaných účinnosti AIT.

1951-70 > Několik kritických studií pomohlo doložit prospěšnost imunoterapie pro respirační alergie a alergie na jed, vyvrátilo tvrzení o účinnosti bakteriálních vakcín a významně rozšířilo vědecké poznatky o základní imunologii alergické reakce, a tím připravilo půdu pro budoucí výzkum a zkvalitnění léčby.

1968 > Johnstone a Dutton dokázali, že 14 let po ukončení imunoterapie přetrvával ve skupině léčené AIT i nadále nižší výskyt astmatu. (Pediatrics.1968; 42:793-802)

1971-90 > V randomizovaných kontrolovaných klinických hodnoceních byly zjištěny imunomodulační účinky a celková bezpečnost alergenové imunoterapie. Tyto studie doložily účinnost specifických alergenů včetně travních pylů, zkoumaly podrobné mechanismy imunoterapie a rozšířily znalosti o nežádoucích účincích. Tak zvaná sezónní tableta SLIT obsahující 5 travních alergenů. 

1984 > Grammar et al. doložili přetrvávající účinek AIT po dokončení léčby (J Allergy Clin Immunol.1984; 73:484-489). Z klinického hlediska léčená skupina i nadále uváděla soustavné zlepšení skóre symptomů po dobu více než 3 let bez aplikace další léčby. Další autoři tyto závěry potvrdili a podrobně popsali.

1999 > Durham et al. publikovali studii (N Engl J Med.1999; 341:468-475) uvádějící, že po 3 letech imunoterapie travními pyly u dospělých s alergickou rinitidou přínosy přetrvávají.

Od roku 2000 > Rostoucí uznání sublingvální aplikace (ARIA 2004, ARIA 2008, poziční dokument WAO, WHO, pokyny EMA), jejíž hodnocení je rostoucí měrou považováno za lepší a bezpečnější než subkutánní imunoterapie (Finegold and Oppenheimer, Ann Allergy Asthma Immunol.2010; 105:394-398).

2008 > V Německu vydáno rozhodnutí o registraci pro sublingvální tablety obsahující 5 travních alergenů.

2009 > Nové pokyny EMA znamenaly obrat v imunoterapeutické léčbě. Vytvořily rámec pro klinický vývoj, výrobu a kvalitu přípravků AIT a na základě jednoznačných klinických důkazů vydláždily cestu pro registraci hlavních alergenů jako mezinárodně chráněných léčivých přípravků. Stanoví, že registrované imunoterapeutické přípravky jsou na vyšší úrovni než existující léčivé přípravky, a to z hlediska lépe prokázané účinnosti, údajů o bezpečnosti a dokumentace.

1 Noon L, Prophylactic Inoculation Against Hay Fever, The Lancet June 10, 1911;1572-1573.

  ^{2 Freeman J, Further Observations on the Treatment of Hay Fever by Hypodermic Inoculations of Pollen Vaccine, The Lancet Sep 16, 1911;814-817.}

^{3 Black JH. The oral administration of pollen. J Lab Clin Med.1928;13:709.}

^{4 Black JH. The oral administration of pollen. J Lab Clin Med.1928;13:709.}

^{5 Sublingual immunotherapy. World Organization Position Paper 2009. Allergy 2009; 64 (Suppl. 91): 1-59.}

^{6 Wahn U et al. Efficacy and safety of five-grass-pollen sublingual tablets in children and adolescents with grass pollen rhinoconjunctivitis. J Allergy Clinical Immunol 2009, 123:160-6.}

^{7 Didier A et al. Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass-pollen tablet for seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clinical Immunol 2007; 120 (6): 1338–45 3}